Lumezzane

Balotelli bắt đầu sự nghiệp của mình với đội bóng Lumezzane. Vào năm 15 tuổi,anh được ra mắt ở đội hình chính, lần đầu tiên ra mắt với đội bóng đầu tiên tại giải Serie C1 trong trận đấu với Padova.

Inter Milan

Balotelli có giai đoạn thử việc không thành công tại FC Barcelona,[5] và sau đó gia nhập Internazionale vào năm 2007. Roberto Mancini đưa Balotelli vào đội hình chính nhưng khi Mancini rời đi, Balotelli trở nên vô kỉ luật. Quan hệ căng thẳng của anh với HLV José Mourinho khiến anh bị loại khỏi đội hình chính của Inter Milan vào tháng 1 năm 2009. Vấn đề kỉ luật của Balotelli trở nên nghiêm trọng và bị các cổ động viên của Inter chỉ trích nặng nề khi anh mặc áo đấu của CLB AC Milan trong show truyền hình Striscia la Notizia.

Manchester City

Khi Mancini trở thành HLV của Manchester City ông liền xin ban lãnh đạo Manchester City chuyển anh qua thi đấu cho đội. Tài năng của anh ngày càng được bộc lộ rõ ràng hơn khi thi đấu cho Manchester City nhưng tính cách vô kỉ luật gây ra rất nhiều phiền toái cho CLB.Balotelli chuyển đến Manchester City từ Inter Milan năm 2010 với giá 24 triệu bảng. Anh đóng góp được 20 bàn thắng ở Ngoại hạng Anh và 10 bàn ở các giải đấu khác. Từng đó thực ra chẳng bõ bèn gì so với những sự vụ ồn ào anh gây ra ở cả trong lẫn ngoài sân cỏ.

Ngày 20.10.2010: Balotelli ghi bàn đầu tiên tại Premier League và sau đó nhận thẻ đỏ ở trận Man City thua Wolves 1-2. Cùng năm đó, anh giành danh hiệu Golden Boy (giải thưởng dành cho cầu thủ dưới 21 tuổi xuất sắc nhất năm).

Trong mùa giải đầu tiên, tiền đạo người Ý ghi 10 bàn trong 28 trận nhưng hai lần bị đuổi khỏi sân trong các trận đấu với West Brom và Dynamo Kiev. Ở mùa giải sau đó Balotelli có nhiều đóng góp hơn, với 20 bàn trong 40 trận tính trên mọi đấu trường. Anh cũng chính là người đã chuyền bóng cho Sergio Aguero ghi bàn quyết định trong chiến thắng trước Queens Park Rangers ở cuối mùa, đưa Man City lên ngôi ở Ngoại hạng Anh hồi tháng 5/2012.

Dẫu vậy, Balotelli vẫn khiến ban huấn luyện Man City không khỏi đau đầu. Anh phải nhận đến 11 thẻ vàng và hai lần bị đuổi trong các trận đấu với Liverpool và Arsenal ở Ngoại hạng Anh. Vì vậy đã có những lúc HLV Mancini, dù rất cưng chiều, vẫn phải thừa nhận có lẽ ông nên bán cậu học trò đồng hương.

Balotelli gây ấn tượng mạnh ở Euro 2012 với cú đúp vào lưới đội tuyển Đức tại bán kết, nhưng sau khi trở lại Man City anh không còn duy trì được phong độ như thế và chỉ là sự lựa chọn sau Aguero, Carlos Tevez và Edin Dzeko.

Trong tổng cộng 20 trận ở mùa hiện tại – 12 trong số đó là dự bị - ngôi sao 20 tuổi ghi chỉ 3 bàn (bàn cuối cùng là trong chiến thắng 2-0 trước Wigan, ngày 28/11 năm 2012).

Trong những ngày cuối cùng tại Man City, Balotelli lại trở thành tâm điểm với vụ cự nự như thể suýt đánh nhau với HLV Mancini trên sân tập và sau vụ việc này ban lãnh đạo Manchester City đã hết kiên nhẫn với anh, việc rời Man City của Balotelli chỉ còn là vấn đề thời gian.

Trong mắt vài cổ đông viên câu lạc bộ Manchester City Balotelli vẫn khá được quý mến vì "khiếu hài" và sự tinh nghịch kèm theo những bê bối ngoài sân cỏ.

AC Milan

Ngày 30/1/2013 vụ chuyển nhượng Balotelli từ Manchester City sang AC Milan đã thành công sau khi đội chủ sân Etihad đồng ý bán chân sút người Ý với giá 20 triệu euro. Man City có thể nhận thêm 3 triệu euro nếu Balotelli thi đấu tốt trong màu áo đỏ đen.

Tiền đạo 22 tuổi cũng góp phần làm cho thương vụ chuyển nhượng này trở nên dễ dàng hơn khi chấp nhận giảm lương. Theo đó, Balotelli sẽ nhận mức lương 4 triệu euro/năm, giảm 2 triệu euro so với thu nhập tại Man City.

Balotelli có khởi đầu vô cùng ấn tượng với AC Milan khi ngay ở màn ra mắt CLB mà anh mơ ước, chân sút 22 tuổi đã lập được một cú đúp để mang về 3 điểm cho AC Milan tại San Siro. Trong đó, bàn "đóng đinh" số phận trận đấu với Udinese được Balotelli ghi từ chấm 11 mét ở phút 90+4. Sau đó anh tiếp tục ghi 5 bàn sau 5 trận ra sân. Tuy nhiên bản tính nóng nảy của anh trong các pha bóng vẫn chưa có dấu hiệu giảm bớt. Trong trận đấu với Genoa vào rạng sáng ngày 9/3 năm 2013, Balotelli được tung vào sân thay Pazzini bị chấn thương, nhưng anh đã nhận thẻ vàng ngay trong vòng 30 giây khi vừa vào sân, trong trận này anh ghi được 1 bàn thắng trong chiến thắng 2-0 của Milan.Tuy nhiên trong mùa giải 2013-2014 Balotelli không thể hiện được nhiều và Milan của anh không được dự Cúp châu Âu mùa kế tiếp

Liverpool

Gia nhập Liverpool tháng 8 năm 2014 với mức giá chuyển nhượng là 16 triệu bảng. Tại đây BLĐ đội bóng muốn anh ở làng Formby- nơi người đội trưởng gương mẫu Steven Gerard đang sinh sống. Tuy nhiên, với bản tính nghịch ngợm của mình anh nhất quyết không chuyển tới ở gần Gerard và đã nhắm sẵn cho mình căn biệt thự hoành tráng tại vùng ngoại ô Helsby với mức giá đắt đỏ: 4,75 triệu bảng.

Balotelli kết thúc mùa giải 2014-15 với 4 bàn thắng sau 28 trận đấu ở mọi mặt trận. Anh đồng thời cũng được mệnh danh là bản hợp đồng tệ nhất mùa giả kèm theo Angel Di Maria của câu lạc bộ Manchester United. Bất chấp giải thưởng cầu thủ của mùa giải nhưng huấn luyện viên Brendan Rodgers đã quyết định cho anh sang AC Milan để giúp anh cải thiện phong độ.

Nice

Ngày 31 tháng 8 năm 2016, ngày cuối cùng của thị trường chuyển nhượng châu Âu, Mario Balotelli đã chuyển từ Liverpool đến OGC Nice ở Ligue 1 theo bản hợp đồng có thời hạn 1 năm[6]